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中国治疗癫痫军海中心
  • 来源:癫痫医院
  • 发布时间:2017-07-25

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  中国治疗癫痫军海中心,癫痫发作是由于大脑内病灶引起。如新生物、寄生虫、脑脓肿等占位病灶;脑损伤、感染后脑瘢痕形成;脑受压、脑缺血、脑部感染后局部萎缩;脑出血、脑梗死后脑内囊变;脑变性病、脑感染后、脑硬化;脑动脉粥样硬化、脑动静脉血管畸形、脑梅毒等脑血管病;脑先天性畸形等。针对病灶采用不同的手术处理方法,多数能收到较好的效果。

  中国治疗癫痫军海中心

你知道癫痫药物的耐受性是什么吗

一、概念

耐受性(tolerance)是指某一药物重复使用时,其效力和(或)强度的减弱。耐受又可分为代谢性耐受(metabolictolerance)和功能性耐受(functionaltolerance)两大类。代谢性耐受是由于药物代谢失活加快,血药浓度降低所致,其主要机制与肝脏微粒体内具有混合功能的羟化酶受诱导,活性增强有关;而功能性耐受是指血药浓度不降低时,效力和强度减弱,提高血药浓度有时可出现短暂对抗耐受。功能性耐受时,药物的治疗作用与副作用耐受出现的时间往往不同步。

二、苯二氮�类药物(benzodiazepines,BDZ)

1986年Gent等用小鼠戊四氮致癫痫模型证实了BDZ中的氯巴占(clobazam)、氯硝基安定(氯硝西泮)、安定(地西泮)、劳拉安定(lorazepam)在抗惊厥时有耐受现象,且耐受出现在用药3天后。后来,又有人用大鼠杏仁核电点燃模型证实了氯硝基安定抗惊厥时的耐受现象:实验方法是将电点燃了的大鼠分为三组,一组为每日给药组(每日3次,每次1mg/kg体重,灌胃)。第二组为隔日给药组(隔日给药3次,每次2mg/kg体重,灌胃)。第三组为对照组(每日3次,给媒介液丙二醇,灌胃)。这三组大鼠每周以电流参数与制作模型时参数一致的电刺激诱发惊厥2次。在电刺激前30分钟腹腔注射氯硝基安定0.5mg/kg体重,结果显示,比较组刚开始能抑制惊厥,但第4次即第11天后抑制惊厥的作用减弱,惊厥逐渐加重,说明氯硝安定抗惊厥作用时产生了耐受,而第二组在实验28天后才见耐受现象;对照组无此变化。

关于BDZ产生耐受性的机制,有人认为BDZ不会诱导人肝脏微粒体酶活性的改变,血药浓度稳定,BDZ的耐受和代谢关系不大。但是,人们又发现,长期服用BDZ时,用同一药量治疗一段时间后,可出现血药浓度下降,抗癫痫的效果减退,故认为耐受和代谢有关。

Loscher等发现,BDZ是通过BDZ受体起作用的,BDZ受体上的调节点有两个配基(ligand),其配体可以是1,5-喹唑啉(quinazoline)和1,5-a喹唑啉。在戊四氮诱导的肌阵挛发作和电击诱导的强直发作的癫痫模型中,BDZ发生耐受的机制和它们有关。Longone等用安定(17.6mg/kg体重,每日3次,共14天)造成对大鼠的顺性遗忘耐受,结果发现,在耐受大鼠的额顶运动皮层和海马区,γ-氨基酸(GABA)受体亚基α1mRNAs编码的表达减少了30%~50%;额顶运动皮层GABA受体亚基α5mRNAs表达增加30%,在海马区GABA受体亚基α5mRNAs表达约减少25%。这些变化持续到停药后72小时,而非耐受大鼠却无此改变。Serra等[8]用异烟肼诱发大鼠癫痫模型,造成安定抗惊厥耐受后,应用同位素标记大鼠大脑皮层中GABA受体,结果显示,安定产生耐受与GABA受体的作用关系不大,认为耐受是通过兴奋性氨基酸受体的调节起作用的。还有人用大鼠杏仁核电刺激点燃模型,在氯硝基安定对大鼠惊厥产生耐受后,用原位杂交和放射自显影方法,观察耐受时及停药后下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)mRNA的表达和大鼠脑内N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体的变化,发现耐受时CRHmRNA表达增强;海马C1区多形细胞层NMDA受体数目增多,小脑袢状叶颗粒细胞层NMDA数目减少。停药7天后,这些变化不再发生。提示CRH和NMDA受体参与了氯硝基安定抗惊厥耐受的发生[3,9]。

三、卡马西平(carbamazepine,CBZ)

Weiss等用大鼠杏仁核点燃模型,诱发运动性发作(确定致发作时比较低电流阈值),将点燃的大鼠分为两组,即在电刺激前投药组和电刺激后投药组,分别给予CBZ(15mg/kg体重,每日1次,在电刺激前和后15分钟给药)。7天后,电刺激前投药组电点燃阈值增加,如果不给药则阈值下降;而电刺激后投药组连续实验20天也无此变化。还是用这两组大鼠,停药7天不投药,再电刺激点燃大鼠至惊厥发作,原产生的耐受现象消失,没有产生耐受组的大鼠仍无变化,这可能是刺激前给药组在惊厥发生时已存在有效浓度的CBZ,惊厥对CBZ可发生耐受;而刺激后给药组,在惊厥发作时并没有CBZ存在,则无耐受现象发生。如果将原刺激后给药组改为刺激前给药组,也可出现耐受现象。作者认为,CBZ抗惊厥的作用存在耐受性,耐受现象是可逆的。Mana等用同样的动物模型也证实了CBZ抗惊厥过程中出现的耐受现象,认为这种耐受现象是功能性的。Schaffler等报道,单独服用CBZ治疗的癫痫患者,由于行EEG检查,在停用CBZ后,再以原剂量CBZ恢复治疗时会出现中毒症状,那怕只有几天的停药。对这些患者在停用CBZ前后进行药代动力学检查,CBZ停药后体内消失的时间为(5.7±1.1)天,停药前后清除半衰期为(13.7±1.7)小时和(22.2±2.4)小时,认为停药后CBZ清除半衰期延长,CBZ发生这种耐受是代谢性耐受。还有人报道,约为4.2%的儿童癫痫患者对CBZ产生耐受。

CBZ产生耐受的机制:Weiss等把一种周围型安定受体拮抗剂PK11195用于对电点燃大鼠杏仁核惊厥模型,结果发现,PK11195能干扰CBZ耐受的产生,因此,他认为周围型BDZ受体与CBZ耐受有关,中枢型BDZ受体也可能参予了CBZ耐受的产生。而CBZ代谢性耐受发生的机制是因为自动酶诱导代谢增强所致,在CBZ停药后3.8天,CBZ酶自动诱导代谢作用就开始消失。

四、丙戊酸(valproate,VPA)

证实卡马西平存在耐受实验的同时,Mana等证明了VPA在抗惊厥过程中也有耐受现象。他将杏仁核电刺激点燃大鼠分为给药前和给药后两组,即在每次电刺激前(刺激参数为400mA,60Hz,1秒,连续10次,隔48小时刺激1次)或后1小时给予VPA(按250mg/kg体重,胃管给药),结果在用药10次后的48小时,给药前组不能控制大鼠前肢的强直抽搐发作,而给药后组仍能较好地抑制发作。作者认为,这是VPA在抗大鼠惊厥过程中发生了耐受,而且这种耐受是功能性的,并非代谢性的。Wahle等[15]将VPA(170mg/kg体重,每日3次,腹腔注射)用于自发尖波综合征(spontaneousspike-wavesyndrome)的大鼠,发现其血浆VPA浓度在大约500mg/L时能抑制尖波的发生,但此后的第5天对尖波的控制减少了60%,即出现了耐受。但也有实验结果不同的报道。

关于耐受发生的机制,认为是高剂量的VPA增加了大脑内GABA和GABA受体的结合量所致。

五、苯妥英(phenytoin,PHT)

在动物实验中尚未见关于PHT在抗惊厥时出现耐受现象的报道。

Perucca认为,PHT作为常用的抗癫痫药,在长期抗癫痫治疗过程中,也存在着耐受现象,出现耐受的原因是代谢性的。因此,在使用该药时要个体化、长期、定时及有效地监测血液药物浓度。加拿大医生观察了235位2~16岁儿童癫痫患者,通过双盲对照比较发现,在PHT抗癫痫过程中,其中单服PHT的患儿有6.7%产生了耐受现象。

六、巴比妥类(barbiturates,PBS)

1990年,Dingemanse等用戊四氮制作大鼠惊厥模型,发现苯巴比妥抗惊厥时有耐受现象。通过测定动物血、脑脊液及脑组织中的苯巴比妥药物浓度,认为耐受是功能性的,与代谢关系不大。1992年Kim用Mana等的类似方法,用大鼠杏仁核点燃模型也证明苯巴比妥在抗惊厥时会出现耐受现象。Perucca通过对癫痫患者的观察,认为苯巴比妥在抗癫痫时可发生耐受现象。

耐受现象产生的机制:Smirnov等认为,PBS的代谢性耐受,肝细胞胞浆中RNA及微粒体的细胞色素P450蛋白合成酶起了重要作用,而脑及肾细胞质中微粒体的蛋白合成酶并未起作用。在功能性耐受中,GABAA(gamma-aminobutyricacidA)受体是PBS的主要作用点,GABAA受体/氯离子通道复合物起了至关重要的作用。Friedman等对体外培养的神经元细胞经PBS长时间处理后,用[3H]氟硝安定(flunitrazepam)标记的苯巴比妥进行试验,结果表明,长期应用PBS能诱导本身和GABAA受体相互之间的解偶联(uncouple),改变了对GABAA受体上识别位点和调节位点的关系。

七、其他抗癫痫药物

扑痫酮对抗惊厥作用有耐受性,乙琥胺和一些抗癫痫新药如topiramato(TPM)、加巴喷丁(gabapentin)、氨己烯酸

  中国治疗癫痫军海中心

  温馨提醒:癫痫病的治疗非常重要,患者一定要选择正规科医院治疗,癫痫患者在治疗的同时,一定要保持乐观的心态,积极配合医生的治疗方法,早日将癫痫病控制,如果你还有想要咨询相关癫痫病方面的问题,请点击在线咨询,让专家给你更详细的解答,祝你早日拥有健康的身体。中国治疗癫痫军海中心

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